DEA Deutsche Eliteakademie

Institute an der DEA: HPV-Impfstoffe - Nebenwirkungen

Zwei Impfstoffe zum Schutz vor HPV-Infektionen sind auf dem Markt

  1. Gardasil® zum Schutz vor den HPV-Typen 6, 11, 16, 18
  2. Cervarix® zum Schutz vor den HPV-Typen           16, 18

 

Klinische Prüfungen vor der Zulassung lt. Fachinformation

 

In den Fachinformationen sind aufgrund klinischer Studien an mehreren tausend Probandinnen (und bei Gardasil auch Probanden) folgende Nebenwirkungen aufgelistet.

 

Die Häufigkeit wurde nach den üblichen Frequenzen ermittelt:

sehr häufig     > 1/10

häufig             > 1/100      < 1/10

gelegentlich   > 1/1000    < 1/100

selten             > 1/10.000 < 1/1000

sehr selten     < 1/10.000  plus Einzelfälle

 

Zu 1 Gardasil®

 

sehr häufig      lokale Reaktionen Rötung, Schwellung, Schmerz

                        Fieber

häufig              lokal Blutung, Pruritus

selten              Urtikaria

sehr selten      Bronchospasmus

 

 

Zu 2 Cervarix®

 

sehr häufig      lokal Schmerzen, Rötung, Schwellung

                        Kopfschmerzen, Myalgie, Müdigkeit

häufig              Fieber (> 38° C)

                        Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall

                        Urtikaria, Pruritus

                        Arthralgie 

gelegentlich    lokal Induration, Parästhesie

                        Schwindel

                        Infektion der oberen Atemwege

 

 

Postmarketing-Beobachtung

 

Zu 1 Gardasil®

 

In der Fachinformation von Gardasil® werden aus der Postmarketing-Beobachtung folgende Nebenwirkungen angeführt:

 

  • Übelkeit, Erbrechen
  • Schwindel, Synkopen
  • anaphylaktische Reaktionen

 

In Europa

In der Bundesrepublik gibt es neben der in den Berufsordnungen verankerten Pflicht des Arztes zur Meldung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen, die Meldepflicht für „über das übliche Maß einer Impfreaktion hinausgehende gesundheitliche Schädigungen“. Diese Meldepflicht besteht seit Inkrafttreten des Infektionsschutzgesetzes 2001. Die Meldung erfolgt namentlich an die zuständigen Gesundheitsämter. Die Meldungen werden vom Paul-Ehrlich-Institut (PEI), der für Impfstoffe zuständigen Bundesoberbehörde, erfasst und bewertet.

 

Bis März 2008 wurden in Deutschland über 2 Millionen Dosen Gardasil® verkauft; das könnte theoretisch 700.000 (vollständig grundimmunisierten) Personen ent-sprechen.

Beim PEI sind in dieser Zeit knapp 200 Verdachtsmeldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen nach Gabe von Gardasil  eingegangen, von denen die meisten als leicht bis mittelgradig bewertet wurden. Auffällig waren bei einigen Impflingen neurologische Symptome wie zweimal Fazialisparese, einmal Guillain-Barré-Syndrom, auch einmal als kraniale GBS-Variante (Miller-Fisher-Syndrom beginnend mit Hirnnervenausfällen und absteigender Tendenz - Doppelbilder durch Augenmuskellähmung, Areflexie und Ataxie), deren zeitlicher Zusammenhang mit der Impfung von Experten als nicht plausibel gesehen wird.

 

Für Aufregung sorgten seit Sommer bzw. Herbst 2007 zwei Todesfälle junger Frauen im zeitlichen Zusammenhang mit Gardasil®. Es handelt sich hierbei um eine 18-jährige Deutsche einen Tag nach der zweiten Dosis und um eine 19-jährige Österreicherin drei Wochen nach erstmaliger Impfung.

 

Beide Frauen wurden obduziert und eingehend untersucht ohne dass eine Todesursache ermittelt werden konnte. Bei der Deutschen wurden Hinweise auf eine Hashimoto-Thyreoiditis gefunden, die nicht als hinreichende Erklärung für den Tod zu betrachten ist.

Beide Todesfälle wurden als „plötzliche ungeklärte Todesfälle“ bewertet.

Am 18. Januar 2008 veröffentlichte das PEI eine „Stellungnahme zum unklaren Todesfall aus Deutschland in zeitlichem Zusammenhang zu einer Gardasil-Impfung“ (http://www.pei.de/DE/infos/fachkreise/am-infos-ablage/sik/2008-01-18-gardasil.html). In dieser Stellungnahme wird die Todesursachenstatistik des statistischen Bundesamtes zitiert, die in Deutschland für das Jahr 2006 in der Altersgruppe der 15- bis unter 20-Jährigen 58 Todesfälle mit unklarer Ursache (ICD10-3 Codes R96, R98, R99) ausweisen. Unter diesen Fällen waren 22 weibliche

 

Personen. Die Gesamtzahl der weiblichen Personen in dieser Altersgruppe im Jahr 2006 betrug 2.32 Millionen. Als Schlussfolgerung formuliert das PEI den Satz: „. . bei Impfung eines großen Teils dieser Bevölkerungsgruppe muss auch rein zufällig mit derartigen Todesfällen in zeitlichem Zusammenhang mit der Impfung gerechnet werden.“

 

Am 24. Januar 2008 erschien eine Stellungnahme der Europäischen Zulassungsbehörde EMEA über „Safety of Gardasil“ (http://www.emea.europa.eu). Die beiden Todesfälle werden als Ergebnis der gesetzlichen Meldepflicht benannt, als plötzlich und ungeklärt beschrieben und ohne ursächlichen Zusammenhang mit der Impfung bewertet. Die Impfungen werden in der EU unverändert fortgesetzt, die routinemäßige Post- Marketing-Überwachung ebenso.

 

Am 06. Februar 2008 erschien im blitz-a-t ein Artikel „Todesfälle in Verbindung mit HPV-Impfstoff Gardasil – Kritik entkräftet?“ Hier werden die eingetretenen Todesfälle als plötzliche, den ungeklärten in der Bundesamtsstatistik gegenübergestellt und vermerkt, dass es im Jahr 2006 „bei den 15- bis 20-jährigen Frauen laut Todesursachenstatistik keinen einzigen unklaren plötzlichen Todesfall (R96) gab.“   Die Inzidenzberechnung des PEI sei deshalb nicht vertretbar.

 

Am 19. Februar 2008 veröffentlichte das PEI daraufhin eine „Information zur Todesursache plötzlicher ungeklärter Tod“. Anhand von 8 Literaturstellen wird auf das Vorkommen plötzlicher ungeklärter Todesfälle im Erwachsenenalter und auch auf die Problematik der Bewertung  minimaler Obduktionsbefunde als mögliche Todesursache verwiesen. Ausführlicher wird auf das QT-Syndrom (long QT- syndrome) und andere Herzrhythmusstörungen (Wolff-Parkinson-White-Syndrom) eingegangen und seine klinische Bedeutung für plötzliche ungeklärte Todesfälle beleuchtet. Schließlich wird die Problematik der Todesursachenstatistik in der Bundesrepublik Deutschland thematisiert und die bestehende Erfassung durch Totenschein und statistisches Bundesamt als nicht optimal, aber für eine orientierende Aussage hinreichend, vertreten.

 

Übereinstimmend mit den Stellungnahmen der EMEA und des PEI äußerten sich das Bundesministerium für Gesundheit, der Berufsverband der Kinder- und Jugendärzte, der Berufsverband der Frauenärzte Deutschlands, die Deutsche Krebsgesellschaft und das HPV-Managementforum..

 

Zusammenfassend erscheint beim jetzigen Erkenntnisstand folgende Stellungnahme gerechtfertigt

Die bisher beobachteten schweren unerwünschten Ereignisse im zeitlichen Zusammenhang mit einer HPV-Impfung konnten nicht kausal auf den Impfstoff zurückgeführt werden. Epidemiologisch betrachtet überschreiten sie die Hintergrundsmorbidität der Spontanbeobachtungen nicht (z. B. Inzidenz des GBS durchschnittlich 1 – 2 pro 100.000 mit einer niedrigeren Inzidenz im Vorschulalter und zwei Altersgipfeln im frühen und späten Erwachsenenalter).

Es ist anzustreben, dass begonnene HPV- Grundimmunisierungen unbedingt abgeschlossen werden und die Impfung von Mädchen und Frauen gemäß STIKO-Empfehlung unvermindert fortgeführt wird.

 

In den USA

Seit Juni 2006 befindet sich der HPV-Impfstoff Gardasil® in den USA auf dem Markt. Innerhalb eines Jahres bis Ende Juni 2007 wurden mehr als 7 Millionen Impfdosen verteilt. In diesem Zeitraum gingen über das VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) 2531 Berichte von vermuteten Impfnebenwirkungen ein. Etwa 95% wurden als „nicht schwerwiegend“ bewertet. Schwerwiegende Ereignisse wurden mit 10 – 15% ermittelt. Die Definition eines schwerwiegenden Ereignisses beinhaltet Hospitalisierung, Tod, lebensbedrohliche und behandlungspflichtige Erkrankung. Dies entspricht etwa der Hälfte der üblichen Nebenwirkungen bei anderen Impfstoffen. Die 7 Todesfälle, die bis Ende Juni 2007 beobachtet worden sind, werden ausführlich untersucht und bewertet.

 

Besondere Aufmerksamkeit widmet das CDC (Immunization Safety Office)  den 13 berichteten GBS-Fällen im zeitlichen Zusammenhang mit Gardasil®. Es wird ausgeführt:

-          Nur zwei Fälle erfüllen die Definition, dass sie 6 Wochen nach Impfung aufgetreten sind;

-          6 von diesen 13 Fällen haben gleichzeitig einen anderen Impfstoff (Menactra) erhalten, von dem eine solche Nebenwirkung bekannt war

-          6 von diesen 13 Fällen erhielten ausschließlich Gardasil®.

 

Die Hintergrundmorbidität des GBS in der zweiten Lebensdekade wird für die USA mit 1 – 2 auf 100.000 Personen dieser Altersgruppe angegeben. Bei Ausgabe von über 7 Millionen Impfdosen ist deshalb die Anzahl  von 13 nicht als höher als erwartet einzustufen. Die Schlussfolgerung lautet: Die Impfempfehlung bleibt unverändert bestehen.

 

Aus

Institute of Medicine

Adverse Events associated with Childhood Vaccines – Evidence bearing on Causality

Eds. KR Stratton, CJ Howe, RB Johnston

National Academic Press, Washington 1994

(jüngere Publikationen zu diesem Thema sind mir nicht bekannt)

 

GBS und Impfungen

Impfungen gehen selten der Manifestation eines GBS voraus; in weniger als 10%  aller Fälle. Häufiger (> 60%) sind es Infektionen, z. B. mit Campylobacter jejuni, Mycoplasma pneumoniae, CMV, EBV, VZV, HIV.

 

Welche Impfstoffe sind als „Vorläufer“ beschrieben worden?

DPT, Röteln, Cholera, Typhus, Influenza (mit Morbiditätsanstieg GBS nach Schweine-Influenza-Impfstoff in den 70er Jahren).

 

Die klinische Manifestation beginnt zwischen 5 Tagen und 6 Wochen nach dem auslösenden Ereignis, wobei die Zeit am häufigsten zwischen 3 und 6 Wochen liegt.

Ätiologisch wird ein Autoimmunmechanismus vom verzögerten Typ auf der Grundlage eines molekularen Mimicry zwischen Myelin der Nervenscheiden und dem auslösenden Agens (Mikroben-Antigen) vermutet. 

 

Autor: Prof. Dr. Burkhard Schneeweiß - Deutsche Elite Akademie -Beiratsmitglied Institut für Prävention


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